Clorochina 118

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Ritorno di clorochina antimalarica efficacia in Malawi Contesto Nel 1993, il Malawi è diventato il primo paese in Africa per sostituire clorochina con la combinazione di sulfadoxina e pirimetamina per il trattamento della malaria. A quel tempo, l'efficacia clinica della clorochina è stato inferiore a 50. Il marcatore molecolare di clorochina-resistenti di malaria falciparum successivamente declinato in prevalenza e non era rilevabile nel 2001, suggerendo che la clorochina potrebbe ancora una volta essere efficace in Malawi. Metodi Abbiamo condotto uno studio clinico randomizzato che ha coinvolto 210 bambini con non complicata da Plasmodium falciparum malaria a Blantyre, Malawi. I bambini sono stati trattati con clorochina o sulfadoxinepyrimethamine e seguiti per 28 giorni di tempo per valutare l'efficacia antimalarico del farmaco. Risultati In analisi condotte secondo il protocollo di studio, il fallimento del trattamento si sono verificati in 1 di 80 partecipanti assegnati alla clorochina, rispetto ai 71 di 87 partecipanti assegnati al sulfadoxinepyrimethamine. L'efficacia cumulativa di clorochina era 99 (95 intervallo di confidenza CI 93 a 100), e l'efficacia di sulfadoxinepyrimethamine era 21 (95 CI, da 13 a 30). Tra i bambini trattati con clorochina, il tempo medio di parassita gioco è stato di 2,6 giorni (95 CI, da 2,5 a 2,8) e il tempo medio per la risoluzione della febbre era 10,3 ore (95 CI, 8,1-12,6). Non ci sono eventi avversi imprevisti legati ai farmaci in studio si sono verificati. Conclusioni Clorochina è di nuovo un trattamento efficace per la malaria, 12 anni dopo che è stato ritirato dall'uso in Malawi. (Numero ClinicalTrials. gov, NCT00125489.) Articolo Attività malaria continua ad essere un killer leader dei mondi bambini più poveri. Sei decenni dopo la clorochina è stato ampiamente distribuito in un programma globale per sradicare la malaria, Plasmodium falciparum continua ad affliggere gran parte dell'Africa sub-sahariana. 1 resistenza clorochina prima emerse nel Sud-Est Asia e Sud America alla fine del 1950, e alla fine del 1970, aveva fatto la sua strada verso il continente africano, dove ha contribuito ad un aumento della trasmissione della malaria e dei decessi. 2 Nel 1993, in risposta ad alti tassi di fallimento del trattamento con clorochina, il Malawi è diventato il primo paese dell'Africa sub-sahariana per sostituire clorochina con la combinazione di sulfadoxina e pirimetamina per il trattamento della malaria falciparum. 3 Da allora, sulfadoxinepyrimethamine è stato l'unico trattamento disponibile per la malaria non complicata nel governo strutture sanitarie. Anche se la clorochina è rimasto disponibile su una base limitata, una campagna di informazione nazionale, ha riscosso notevole successo nel persuadere gli operatori sanitari e al pubblico per sostituirlo con sulfadoxinepyrimethamine come trattamento di prima linea per la malaria. È stato suggerito che riducendo l'uso di clorochina in una regione potrebbe causare il riemergere di clorochina-sensitive P. falciparum, permettendo così la reintroduzione di questo farmaco sicuro e conveniente. Diminuisce nelle concentrazioni efficaci di clorochina necessarie per inibire la crescita del parassita in vitro sono stati riportati dopo l'uso di clorochina è stato ridotto in Asia e occidentale, ma non è stato dimostrato un ritorno della sua efficacia clinica per il trattamento della malaria falciparum . 4-7 Una mutazione puntiforme nel gene trasportatore falciparum clorochina-resistenza P. (PfCRT) è associato con clorochina-resistenti falciparum malaria. 8 Abbiamo precedentemente misurato la prevalenza di questo marcatore molecolare di resistenza clorochina a Blantyre, Malawi, prima, durante e dopo il ritiro di clorochina dall'uso. Dal 1992 al 2000, la prevalenza del marcatore gradualmente diminuita, scomparendo completamente entro il 2001. 9 Al contrario, nei paesi vicini dove clorochina continuato ad essere utilizzato, oltre il 90 delle infezioni da P. falciparum sono stati causati da parassiti clorochina-resistenti. 9,10 piccole, studi non controllati hanno trovato che in Malawi, di basso livello, asintomatici infezioni P. falciparum cancellati dopo il trattamento con clorochina. 9,11 Questi studi non hanno valutare l'efficacia della clorochina in pazienti affetti da malaria clinica, e alcune di queste infezioni asintomatiche potrebbero aver eliminato senza trattamento. Per determinare se la clorochina potrebbe ancora una volta essere usato per trattare i bambini del Malawi per non complicata di malaria falciparum modo sicuro ed efficace, è stato condotto uno studio clinico di clorochina, in confronto con la terapia antimalarica standard. Metodi di studio Popolazione La clinica di ricerca del Progetto Malaria Blantyre è adiacente al Centro di Salute Ndirande Distretto, che serve una popolazione di 200.000 in una borgata alla periferia di Blantyre, Malawi. I bambini portati al centro di salute per una malattia suggestiva della malaria e il cui sangue strisci erano positivi per i parassiti della malaria sono stati sottoposti a screening per l'ammissibilità. I bambini da 6 mesi a 12 anni con sintomi di malaria erano eleggibili per lo studio se avessero P. falciparum monoinfezione con un livello di parassiti nel sangue periferico del 2000 a 200.000 per millimetro cubo. I bambini sono stati esclusi se avevano segni di malaria grave, ha avuto un'allergia a un farmaco in studio, ha avuto una infezione acuta nonmalarial, o stavano ricevendo trimethoprimsulfamethoxazole quotidiana. Il comitato di ricerca ed etica dell'Università del Malawi College of Medicine è stato il comitato di revisione primaria che ha approvato lo studio. Le commissioni di revisione istituzionali dell'Università del Maryland School of Medicine e Michigan State University hanno inoltre esaminato e approvato lo studio. Consenso informato scritto è stato ottenuto da genitori o tutori e consenso è stato ottenuto da bambini dai 6 anni di età o più anziani prima dell'inizio delle procedure di studio. La valutazione iniziale Un esame fisico completo è stato eseguito per escludere infezioni batteriche concomitanti che potrebbero interferire con la valutazione di efficacia antimalarico del farmaco. I rapporti di precedente uso di farmaci antimalarici sono stati registrati, ma non erano un criterio di esclusione. strisci di sangue per la malaria sono state fatte e livelli di emoglobina sono stati misurati da campioni di sangue dito pungere. strisci di sangue per la malaria sono stati letti separatamente da due microscopisti e giudicati da una terza lettore esperto se il secondo conteggio differiva dal primo di oltre 25 o se le letture ha portato ad un conflitto in idoneità o la classificazione del risultato del trattamento. strisci sottili di sangue periferico ottenute su iscrizione sono stati rivisti per confermare la presenza di P. falciparum monoinfezione. Il trattamento randomizzazione è stata assegnato in modo casuale al momento dell'iscrizione Secondo lo studio i numeri di identificazione, e buste sigillate contenenti le schede trattamento di assegnazione sono stati aperti immediatamente prima della somministrazione del farmaco in studio. Lo studio non è stato condotto in cieco. Studio di intervento Duecento dieci bambini sono stati assegnati a ricevere clorochina solfato (sciroppo Nivaquine, Aventis Pharma, alla dose di 10 mg di base clorochina per chilogrammo di peso corporeo al giorno 0 e 1, e 5 mg per kg al giorno 2) o la combinazione di sulfadossina e pirimetamina (Fansidar compresse, Roche, alla dose di 1,25 mg di sulfadoxine per chilogrammo e 25 mg di pirimetamina per chilogrammo il giorno 0). farmaci in studio sono stati acquistati da fonti commerciali. I farmaci sono stati somministrati sotto osservazione diretta da parte degli infermieri di studio. Se il partecipante vomitò entro 30 minuti dopo la ricezione del farmaco, il farmaco è stato somministrato nuovamente. I bambini che vomitato il farmaco in studio sono stati due volte ritirati dallo studio e trasferiti alla regina Elizabeth Central Hospital a Blantyre per ulteriori cure. I risultati di follow-up sono stati misurati con l'uso di un protocollo standard per valutare il trattamento antimalarico. 12 Il giorno di iscrizione è stata considerata studio giorno 0, e le visite di follow-up sono state programmate nei giorni di studio 1, 2, 3, 7, 14, 21, e 28. non pianificate visite di follow-up sono stati incoraggiati in qualsiasi momento tra le visite programmate quando sintomi sviluppati. Il sangue è stato ottenuto per strisci di sangue per la misurazione della malaria e di emoglobina ad ogni visita, tranne che il giorno 1. Il personale di studio ha visitato le case dei partecipanti che ha perso in programma visite per ricordare loro o dei loro genitori o tutori che dovrebbero tornare per il follow-up o per accertare la ragione della loro ritiro dallo studio. I partecipanti che hanno perso le visite in programma il giorno 1, 2, o 3, o che non sono stati osservati entro 24 ore dopo la visita in programma per il giorno 7, 14, 21, o 28, sono stati considerati persi al follow-up. Dato che questo è stato il primo studio di efficacia clorochina nei bambini con malattia malarica in Malawi dopo il ritiro da uso di questo farmaco nel 1993 a causa della inaccettabilmente scarsa efficacia, i primi 60 partecipanti iscritti (30 partecipanti assegnati al gruppo clorochina e 30 alla sulfadoxinepyrimethamine gruppo) sono stati ammessi alla clinica di ricerca per l'osservazione continua. esami fisici sono stati eseguiti, strisci di sangue sono stati esaminati, e livelli di emoglobina sono stati determinati ogni 12 ore e segni vitali sono stati registrati ogni 6 ore fino a due consecutive strisci di sangue di 12 ore per la malaria hanno dato esito negativo e il partecipante era stato afebbrile per 12 ore. Dopo la dimissione dall'unità di osservazione, il follow-up ha continuato su una base ambulatoriale. Un comitato di monitoraggio della sicurezza ha esaminato i risultati del trattamento dei primi 60 partecipanti e giudicato che era sicuro di continuare lo studio con ambulatorio solo follow-up. Le misure di outcome I risultati sono stati valutati in base alle raccomandazioni dell'Organizzazione Mondiale della Sanità. 12 L'end point primario dello studio era una risposta clinica e parassitologica adeguata, definita come l'assenza di parassiti il ​​giorno 28 nei partecipanti, in cui non si fosse verificato il fallimento del trattamento. fallimento del trattamento è stata classificata come fallimento precoce del trattamento, fallimento clinico in ritardo, o il fallimento parassitologica in ritardo. fallimento del trattamento precoce è stato definito dal verificarsi di uno dei seguenti: segni di malattia o grave pericolo segni (ottundimento, convulsioni, difficoltà respiratorie, prostrazione, sanguinamento, incapacità di bere, o vomito persistente) il giorno 1, 2 o 3 con parassitemia un livello di parassitemia il giorno 2 che ha superato il livello al giorno 0 una temperatura ascellare di 37.5C ​​o superiore il giorno 3 in presenza di parassitemia oppure un livello di parassitemia il giorno 3 che era almeno 25 del livello al momento di iscrizione. Tra i partecipanti che non hanno avuto fallimento del trattamento precoce, fallimento clinico in ritardo è stato definito dal verificarsi di uno dei seguenti durante i giorni 4 a 28: segnali di pericolo, grave malaria, o la temperatura ascellare di 37.5C ​​o superiore in presenza di parassitemia. Tra i partecipanti che hanno avuto parassitemia al giorno 28, ma mai avuto segni di malattia grave o febbre, il risultato è stato classificato come il fallimento parassitologica in ritardo. I partecipanti che non avevano risposta al trattamento hanno ricevuto una terapia di salvataggio con alofantrina (Halfan, GlaxoSmithKline) e sono stati seguiti per accertare che la parassitemia risolto. I microscopisti che leggono gli strisci di sangue non erano a conoscenza delle assegnazioni di trattamento partecipanti. Metodi molecolari gocce di sangue sono stati raccolti su filtri di carta ogni volta il sangue è stato ottenuto per strisci di sangue. 13 Dopo DNA è stato estratto da carte da filtro secche, abbiamo usato una nidificata polimerasi reazione a catena (PCR) seguita da specifiche mutazioni di restrizione endonucleasi digestione per rilevare il marcatore molecolare per la resistenza clorochina, che è un singolo nucleotide codifica mutazione un cambiare da lisina a treonina a codone 76 in PfCRT. 8 campioni selezionati sono stati sottoposti a sequenziamento del DNA della regione circostante PfCRT codone 76. I campioni sono stati codificati prima sequenza in modo che il personale di laboratorio non erano a conoscenza degli esiti clinici (descritto in dettaglio nell'appendice supplementare. Disposizione al testo completo di questo articolo a www. nejm. org). Analisi statistica Lo studio è stato progettato per avere una potenza statistica di 90 per rilevare una differenza di efficacia di almeno 20 tra il gruppo clorochina e il gruppo sulfadoxinepyrimethamine che era significativo al livello 5. I dati sono stati analizzati con l'uso di software Stata (versione 8.0). efficacia cumulativa a 28 giorni è stata calcolata con l'uso di dati su tutti i partecipanti fino a quando uscivano lo studio, compresi quelli nei quali il trattamento fallito o che sono stati in seguito persi al follow-up. Tempi di efficacia cumulativa sono stati confrontati con l'uso del modello di rischio proporzionale. tempo Parasite a posteriori è stata definita come il tempo al primo striscio di sangue negativi per la malaria. Il tempo per la risoluzione della febbre è stata definita come il tempo al primo continuo periodo di 24 ore in cui una temperatura childs era meno 37.5C ​​ed era determinato solo per chi aveva la febbre entro le prime 24 ore tra i 60 partecipanti sotto continua osservazione. L'incidenza di eventi avversi nei due gruppi è stata confrontata con Test esatto di Fisher. Risultati da maggio a novembre del 2005, 3406 bambini sono stati sottoposti a screening per la malaria, di cui 324 sono stati trovati ad avere parassitemia all'interno della gamma ammissibile e 215 sono stati valutati per l'idoneità per lo studio. Di questi 215 bambini, 210 sono stati arruolati nello studio. Il follow-up ha continuato fino a dicembre 2005. In iscrizione, le caratteristiche dei partecipanti ai due gruppi di studio sono risultati simili (Tabella 1 Tabella 1 Caratteristiche dei 210 partecipanti al momento dell'arruolamento.). Ottanta partecipanti al gruppo clorochina e 87 nel gruppo sulfadoxinepyrimethamine hanno completato lo studio (Figura 1 Figura 1 Studio Design.). Risultati clinici solo un fallimento del trattamento si è verificato nel gruppo clorochina, in un partecipante il cui livello parassitemia 2 giorni dopo l'iscrizione era superiore a quello di iscrizione (8880 vs. 6480 parassiti per millimetro cubo). Nel gruppo sulfadoxinepyrimethamine, il fallimento del trattamento si è verificato in 71 partecipanti: 21 episodi di fallimento del trattamento precoce, 32 episodi di insufficienza clinica in ritardo, e 18 episodi di insufficienza parassitologica in ritardo. Tutti i casi di fallimento del trattamento risolti dopo la somministrazione di terapia di salvataggio. L'efficacia cumulativa di 28 giorni di clorochina era 99 (95 intervallo di confidenza CI 93 a 100), rispetto a 21 (95 CI, da 13 a 30) per sulfadoxinepyrimethamine (P0.001) (Figura 2A Figura 2 Probabilità di adeguata clinica e parassitologica Response (Pannello a), Tempo di Parasite Clearance (pannello B), e tempi di risoluzione di Fever (pannello C).). Come parte di una analisi di sensitività, abbiamo riclassificato tutti gli esiti sconosciuti come fallimento del trattamento. Secondo questo scenario peggiore, l'efficacia cumulativa di 28 giorni di clorochina era 80 (95 CI, da 70 a 86). Il tempo medio di parassita passaggio nel gruppo clorochina era di 2,6 giorni (95 CI, 2,5 a 2,8) (Figura 2B), e il tempo medio per la risoluzione della febbre era 10,3 ore (95 CI, 8,1 a 12,6) (Figura 2C) . I tempi medi di liquidazione parassita e defervescence non potevano essere calcolati con precisione per sulfadoxinepyrimethamine a causa degli alti tassi di prelievo anticipato in questo gruppo per ricevere terapia di salvataggio. Eventi avversi Per quanto riguarda gli eventi avversi gravi, quattro partecipanti richiesto il ricovero in ospedale nel corso dello studio: due bambini vomitato dopo due tentativi di amministrare clorochina e necessario per via parenterale adenite cervicale chinina sviluppata in un bambino che aveva ricevuto clorochina ed è stato trattato con antibiotici per via endovenosa e drenaggio chirurgico e un bambino che aveva ricevuto sulfadoxinepyrimethamine avuto un attacco febbrile in studio giorno 1. la condizione di un altro bambino che ha ricevuto sulfadoxinepyrimethamine incontrato i criteri per la malaria grave (livello di emoglobina, 5 g per decilitro), ma il bambino era in condizioni clinicamente stabili e non ha fatto richiedere il ricovero ospedaliero. Tutti e cinque i partecipanti hanno fatto guarigioni complete e tranquillo. Tabella 2 Tabella 2 Eventi avversi. riassume gli eventi avversi. Marcatori molecolari per la clorochina resistenza saggi per il marcatore molecolare T76 per la resistenza clorochina in PfCRT sono stati eseguiti con successo su 199 dei campioni 210 filtro di carta ottenuti dai partecipanti al momento dell'iscrizione. Tutti i campioni, tra cui quelli del un partecipante che ha avuto fallimento del trattamento 2 giorni dopo il trattamento clorochina è stato avviato e le due partecipanti che sono stati ammessi in ospedale dopo il vomito, la clorochina avuto la wild-type K76 PfCRT genotipo associato con clorochina suscettibilità. sequenziamento del DNA ha confermato che la mutazione T76 in PfCRT era assente da campioni ottenuti prima e dopo il trattamento da un partecipante che aveva fallimento del trattamento clorochina e in altri quattro campioni casuali ottenuta prima del trattamento. Discussione La clorochina, un trattamento sicuro ed economico per la malaria, è ancora una volta altamente efficace in Malawi, 12 anni dopo che è stato ritirato dall'uso a causa dei tassi di fallimento del trattamento di più di 50. 3 In questo studio, il fallimento del trattamento si è verificato in solo 1 bambino tra i 105 partecipanti assegnati a ricevere clorochina per non complicata di malaria falciparum. L'infezione e febbre eliminato più velocemente nel gruppo clorochina rispetto al gruppo sulfadoxinepyrimethamine. Il vomito era più frequente nel gruppo clorochina, ma solo due bambini in ultima analisi, richiesta la terapia parenterale. parassiti della malaria che sono clinicamente sensibili alla clorochina sono tornati in Malawi, come previsto dalle indagini molecolari. 9,11 Questo rapido cambiamento nella popolazione parassita è più probabilità di essere spiegato da un costo di fitness sostenute a seguito di resistenza ai farmaci: il vantaggio di sopravvivenza di cui godono i parassiti clorochina-resistenti in presenza del farmaco sembra essere perso quando la clorochina è assente. 14-16 resistenza clorochina non scomparve il più rapidamente o completamente quando il suo uso è stata ridotta in Asia e in Sud America. 7,17-19 maggiore successo nel ridurre l'uso clorochina in Malawi potrebbe spiegare il più rapido declino della resistenza clorochina là che in Asia e in Sud America. In un sondaggio di oltre 1000 bambini condotti nel 2000 nella comunità del Malawi in cui è stato condotto questo studio, informazioni sull'uso clorochina è stato specificamente cercato, ma non l'uso è stato segnalato. 20 Tuttavia, all'inizio del 2006, la clorochina potrebbe ancora essere acquistati nelle farmacie locali, dove viene riferito, acquistato principalmente da viaggiatori per uso come profilassi contro la malaria e dagli adulti del Malawi che lo usano per trattare i sintomi della malaria. Così, la completa eliminazione dell'uso clorochina non sembra essere necessario per il numero di parassiti clorochina-resistenti ad attenuarsi. Con l'introduzione della combinazione terapie antimalariche altrove in Africa, riduzione del consumo di clorochina possono essere seguiti da una recrudescenza della clorochina-sensibili falciparum malaria in tutta la regione. Tempi del declino della resistenza clorochina possono variare secondo l'intensità della trasmissione della malaria. In alcune parti dell'Africa, dove il tasso di trasmissione è alta, la maggior parte delle infezioni sono geneticamente mescolati, consentendo la concorrenza all'interno-host tra cloni parassita con diversi gradi di fitness. 21 Al contrario, dove il tasso di trasmissione è bassa, come gran parte dell'Asia e della regione amazzonica, la maggior parte delle infezioni di malaria sono caratterizzati da un singolo clone, e cloni distintivi o genotipi di P. falciparum può predominare su vaste aree. 22,23 In queste condizioni, le opportunità per la concorrenza diretta tra i parassiti clorochina-sensibili e clorochina resistenti possono essere limitati, permettendo parassiti resistenti a rimanere fisso nella popolazione dopo il ritiro della clorochina. Seguendo Malawis esempio, altri paesi in Africa passati dal clorochina alla combinazione di sulfadoxina e pirimetamina. Com'era prevedibile, la resistenza a sulfadoxinepyrimethamine ha compromesso l'efficacia di questo monodose,-lunga durata d'azione, il farmaco poco costoso, 24 e la maggior parte di questi paesi stanno muovendo per terapie combinate a base di artemisinina per la malaria, che sono più costosi e richiedono dosi multiple. Il Malawi è attualmente alla ricerca di sostegno dei donatori internazionali per un cambiamento di politica dalla combinazione di sulfadoxina e pirimetamina alla combinazione di lumefantrina e artemisia come trattamento di prima linea per la malaria non complicata (Malenga G: comunicazione personale). La combinazione di antibiotici antifolato di trimetoprim e sulfametossazolo è cross-resistente con sulfadoxinepyrimethamine, e il suo uso diffuso in Africa potrebbe mantenere una pressione selettiva che favorisce parassiti della malaria resistenti ai sulfadoxinepyrimethamine. 25 Tuttavia, studi recenti in Uganda e Mali scoperto che la profilassi trimethoprimsulfamethoxazole non ha aumentato i tassi di malaria antifolato-resistente, 26,27 lasciando aperta la possibilità che ridurre l'uso di sulfadoxinepyrimethamine potrebbe arrestare e invertire la resistenza e che l'uso di questo prezioso farmaco potrebbe anche risorgere. La prevalenza di marcatori molecolari di organismi malarici resistenti sia alla clorochina e sulfadoxinepyrimethamine deve essere monitorato mentre questi farmaci vengono sostituiti da terapie combinate. Nonostante la sua efficacia in questo piccolo studio, la clorochina non dovrebbe essere usato come monoterapia per la malaria, dove clorochina sensibili P. falciparum è riemersa dopo il suo utilizzo è stato ridotto. Anche se non abbiamo trovato evidenza clinica o molecolare della resistenza clorochina in questo studio, la malaria clorochina-resistenti rimane comune nei paesi vicini, tra cui il Mozambico e Zambia, e probabilmente riemergere rapidamente se clorochina dovesse essere reintrodotta per il trattamento di routine della malaria. Dove è compromessa la sua efficacia, clorochina dovrebbe essere completamente ritirato dall'uso e sostituita da farmaci più efficaci. Se clorochina-sensibili falciparum ritorna in tutta la regione, potrebbe diventare possibile reintrodurre il farmaco in combinazione con altri farmaci per prevenire il riemergere di resistenza. La clorochina ha molte caratteristiche desiderabili come un farmaco antimalarico: è poco costoso, ad azione rapida, lunga durata d'azione, e sicura in tutte le età e nelle donne in gravidanza. Si tratta di un farmaco eccellente per la prevenzione della malaria nei viaggiatori e può essere un candidato ideale per il trattamento preventivo intermittente, che ha mostrato risultati promettenti in studi che coinvolgono le donne incinte, neonati e bambini. 28-31 Se clorochina può essere ritirato dall'uso tutta l'Africa nel modo più efficace è stato ritirato in Malawi, può essere possibile includerlo come un componente di una nuova generazione di terapia di combinazione in un futuro non troppo lontano. Sostenuta da sovvenzioni dal National Institute of Allergy e Malattie infettive (K23AI059316, al dottor Laufer, e U01AI044824, al Dr. plowe). è stato segnalato nessun potenziale conflitto di interesse rilevante per questo articolo. Ringraziamo il personale della clinica di ricerca Blantyre Progetto Malaria Ndirande, Blantyre, Malawi: O. Nyirenda, R. Kuyenda, G. Mateyu, M. Busille, J. Kanyangalika, E. Mwagomba, C. Kamodzi, J. Chilongo, L . Mlenga, N. Chimbiya, E. Thomson, J. Gondwe, C. Chiotcha, M. Chagomerana, E. Huwa, e D. Kanjala anche W. Blackwelder per il supporto statistico J.-C. Akpa per il supporto tecnico Drs. F. Bell, D. Campana, G. Malenga, E. Molyneux, e J. Chisi per servire come il comitato di sorveglianza della sicurezza ed i bambini che partecipano a questo studio e dei loro genitori o tutori. Informazioni fonte da l'Università del Maryland School of Medicine, Baltimore (M. K.L. P. C.T. N. D.E. S. L.T. C. V.P.) il Progetto Malaria Blantyre, Università del Malawi College of Medicine, Blantyre, Malawi (P. C.T. R. M. F. K.D. T. E.T.) e il College of Osteopathic Medicine, Michigan State University, East Lansing (T. E.T.). Indirizzo richieste di ristampa al Dott plowe presso il Centro per il vaccino Sviluppo, Università del Maryland School of Medicine, 685 W. Baltimora San HSF1-480, Baltimore, MD 21201, o cplowemedicine. umaryland. edu. Riferimenti UNICEF. World Report malaria 2005. Ginevra: Organizzazione Mondiale della Sanità. (Accessed 13 ottobre 2006, a http://www. rbm. who. int/wmr2005.) Wellems TE. Plowe CV. La clorochina-resistenti di malaria. J Infect Dis 2001184: 770-776 CrossRef Medline Web of Science Bloland PB. Lackritz EM. Kazembe PN. Erano JB. Steketee R. Campbell CC. Al di là di clorochina: implicazioni della resistenza ai farmaci per la valutazione dell'efficacia della terapia della malaria e della politica di trattamento in Africa. J Infect Dis 1993167: 932-937 CrossRef Medline Web of Science Schwenke A. Brandts C. Philipps J. Winkler S. Wernsdorfer WH. Kremsner PG. Il calo resistenza clorochina di Plasmodium falciparum a Lambaréné, Gabon dal 1992 al 1998. Wien Klin Wochenschr 2.001.113: 63-64 Web of Science Medline Liu DQ. Liu RJ. Ren DX. et al. Le variazioni di resistenza del Plasmodium falciparum alla clorochina in Hainan, Cina. Bull World Health Organ 199573: 483-486 Web of Science Medline Huong NM. Hewitt S. Davis TM. et al. La resistenza del Plasmodium falciparum di antimalarici droga in una zona altamente endemica del sud Vietnam: uno studio in vivo e in vitro. Trans R Soc Trop Med Hyg 200195: 325-329 CrossRef Medline Web of Science Nguyen MH. Davis TM. Cox-Singh J. et al. Il trattamento di semplice malaria falciparum nel sud del Vietnam: può clorochina o sulfadossina-pirimetamina essere ripristinati in combinazione con artesunato Clin Infect Dis 200337: 1461-1466 CrossRef Medline Web of Science Djimde A. Doumbo OK. JF Cortese. et al. Un marcatore molecolare per clorochina-resistenti falciparum. N Engl J Med 2001344: 257-263 Free Web testo completo della Scienza Medline Kublin JG. JF Cortese. Njunju EM. et al. Riemergere di clorochina sensibili malaria Plasmodium falciparum, dopo la cessazione dell'uso clorochina in Malawi. J Infect Dis 2003187: 1870-1875 CrossRef Medline Web of Science sindaco AG. Gomez-Olive X. Aponte JJ. et al. La prevalenza della mutazione nel gene K76T putativo Plasmodium falciparum clorochina resistenza transporter (pfcrt) e la sua relazione alla resistenza clorochina in Mozambico. J Infect Dis 2001183: 1413-1416 CrossRef Medline Web of Science Mita T. Kaneko A. Lum JK. et al. Il recupero della sensibilità clorochina e bassa prevalenza del Plasmodium falciparum resistenza clorochina gene trasportatore mutazione K76T dopo la cessazione dell'uso clorochina in Malawi. Am J Trop Med Hyg 200.368: 413-415 Web of Science Medline Valutazione e monitoraggio dell'efficacia farmaco antimalarico per il trattamento della semplice la malaria falciparum. Geneva: World Health Organization, 2003. plowe CV. Djimde A. Bouare M. Doumbo OK. Wellems TE. Pirimetamina e mutazioni di resistenza che conferisce proguanile in Plasmodium falciparum diidrofolato reduttasi: polimerasi metodi di reazione a catena per la sorveglianza in Africa. Am J Trop Med Hyg 199552: 565-568 Web of Science Medline Laufer MK. Plowe CV. Ritirare farmaci antimalarici: impatto sulla resistenza dei parassiti e le implicazioni per le politiche di trattamento della malaria. Drug Resist updat 20047: 279-288 CrossRef Medline Web of Science Hastings IM. Donnelly MJ. L'impatto delle mutazioni di resistenza ai farmaci antimalarici su parassita forma fisica, e le sue implicazioni per l'evoluzione della resistenza. Drug Resist updat 20058: 43-50 CrossRef Medline Web of Science Walliker D. Hunt P. Babiker H. fitness di parassiti della malaria farmaco-resistenti. Acta Trop 200594: 251-259 CrossRef Medline Web of Science Wang Mu X. J. Li G. et al. Diminuzione prevalenza della resistenza clorochina marcatore trasportatore 76T Plasmodium falciparum associato con la cessazione dell'uso clorochina contro la malaria da P. falciparum in Hainan, Repubblica Popolare Cinese. Am J Trop Med Hyg 200572: 410-414 Web of Science Medline Contreras CE. JF Cortese. Caraballo A. plowe CV. Genetica di farmaco-resistenti Plasmodium falciparum, nello stato venezuelano di Bolivar. Am J Trop Med Hyg 200267: 400-405 Web of Science Medline Vieira PP. Ferreira MU. MG Alecrim. et al. pfcrt polimorfismo e la diffusione della resistenza clorochina nelle popolazioni Plasmodium falciparum in tutto il bacino amazzonico. J Infect Dis 2004190: 417-424 CrossRef Medline Web of Science Holtz TH. Kachur SP. Marum LH. et al. Cura comportamento di ricerca e il trattamento della malattia febbrile nei bambini di età inferiore ai cinque anni: una indagine sulle famiglie nel Distretto di Blantyre, Malawi. Trans R Soc Trop Med Hyg 200.397: 491-497 CrossRef Medline Web of Science Babiker HA. vede Walliker D. corrente sulla struttura della popolazione di Plasmodium falciparum: implicazioni per il controllo. Parasitol Oggi 199.713: 262-267 CrossRef Medline Cortese JF. Caraballo A. Contreras CE. Plowe CV. Origine e diffusione di Plasmodium falciparum mutazioni farmaco-resistenza in Sud America. J Infect Dis 2002186: 999-1006 CrossRef Medline Web of Science Anderson TJ. Haubold B. Williams JT. et al. marcatori microsatelliti rivelano una gamma di strutture di popolazione nel parassita della malaria Plasmodium falciparum. Mol Biol Evol 200017: 1467-1482 Web of Science Medline plowe CV. Kublin JG. Dzinjalamala FK. et al. Sostenuta efficacia clinica di sulfadoxine-pirimetamina per semplice malaria falciparum in Malawi dopo 10 anni come trattamento di prima linea: cinque anni studio prospettico. BMJ 2004328: 545-548Erratum, BMJ 2004328: 762. CrossRef Medline Web of Science Iyer JK. Milhous WK. JF Cortese. Kublin JG. Plowe CV. Plasmodium falciparum resistenza crociata tra trimetoprim e pirimetamina. Lancet 2001358: 1066-1067 CrossRef Medline Web of Science Mermin J. Lule J. Ekwaru JP. et al. Cotrimoxazole profilassi da parte di persone con infezione da HIV in Uganda riduce la morbilità e la mortalità tra i membri della famiglia non infetti da HIV. AIDS 200519: 1035-1042 CrossRef Medline Web of Science Thera MA. Sehdev PS. Coulibaly D. et al. Impatto di trimetoprim-sulfametossazolo profilassi sull'infezione da malaria falciparum e la malattia. J Infect Dis 2005192: 1823-1829 CrossRef Medline Web of Science Rogerson SJ. Chaluluka E. Kanjala M. Mkundika P. Mhango C. Molyneux ME. Intermittente sulfadoxine-pirimetamina in gravidanza: efficacia contro la malaria morbilità a Blantyre, Malawi, nel 1997-99. Trans R Soc Trop Med Hyg 200094: 549-553 CrossRef Medline Web of Science Shulman CE. Dorman EK. Cutts F. et al. Intermittente sulphadoxine-pirimetamina per prevenire una grave anemia secondaria a malaria in gravidanza: uno studio randomizzato controllato con placebo. Lancet 1999353: 632-636 CrossRef Medline Web of Science Schellenberg D. Menendez C. Kahigwa E. et al. trattamento intermittente per la malaria e anemia controllo in fase di vaccinazioni di routine nei bambini della Tanzania: un trial randomizzato controllato con placebo. Lancet 2001357: 1471-1477 CrossRef Medline Web of Science Cisse B. Sokhna C. Boulanger D. et al. trattamento preventivo intermittente stagionale con artesunato e sulfadoxine-pirimetamina per la prevenzione della malaria nei bambini senegalesi: uno studio randomizzato, controllato con placebo, in doppio cieco. Lancet 2006367: 659-667 CrossRef Medline Web of Science Citando articoli clorochina e idrossiclorochina. 2016. 253-267. CrossRef Nahla B Gadalla, Gloria Tavera, Jianbing Mu, Edward R Kabyemela, Michael Fried, Patrick Duffy E, Juliana M S, Thomas E Wellems. (2015) La prevalenza di Plasmodium falciparum antimalarico polimorfismi di resistenza associata a pfcrt, pfmdr1 e pfnhe1 in Muheza, Tanzania, prima dell'introduzione della terapia di combinazione artemisinina. Malaria Journal 14 CrossRef Maria Rebelo, Carolina Tempera, Jos F Fernandes, Martin P Grobusch, Thomas Hnscheid. (2015) Valutare gli effetti anti-malarici droga ex vivo utilizzando il test di rilevamento haemozoin.